Naglaa Shoukry, Ph. D. et son équipe viennent de faire une avancée significative dans la recherche visant à limiter la progression des maladies du foie. Ils ont découvert de façon plus précise les mécanismes d’action de cytokines inflammatoires de type 3 produites par les cellules du système immunitaire, lesquels se traduisent par une progression de cicatrisation du foie appelée fibrose. Ces efforts de recherche permettent donc d’identifier de nouvelles cibles pour limiter la progression des maladies du foie et de prévenir des cancers. 

Les chercheurs de l’unité de recherche en immunologie du foie du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) ont identifié comment la protéine appelée interleukine 22 (IL-22) accélère les fibroses durant des épisodes d’hépatite chronique en amplifiant le signal de la cytokine fibrogénique TGF-β. Le caractère fibrogénique de l’IL-22 n’était pas révélé jusqu’à présent. Cette découverte a permis de comprendre son interaction combinée à la cytokine TGF-β, produite lors de l’inflammation du foie. En effet, l’aspect pathogène de l’IL-22 se confirme dans les cas de fibrose avancée. 

Une autre cytokine de type 3, appelée interleukine 17A (IL-17A) était connue comme agent amplificateur de l’inflammation et de la fibrose qui peut mener à une cirrhose du foie, laquelle peut entraîner un cancer. Les neutrophiles et mastocytes ont été identifiées comme sources premières de l’IL-17A chez les humains. En effet, leur nombre augmente dans les conditions inflammatoires induites par le système immunitaire lors des hépatites. 

Il appert maintenant que deux cytokines de type 3, l’IL-17A et l’IL-22, sont capables, par des mécanismes indépendants, de sensibiliser les cellules stellaires hépatiques (CSHs) à l’action de TGF-β. Les CSHs, étant dès lors plus sensibles aux signaux de prolifération et de fibrose, elles remodèlent la matrice extracellulaire entraînant une altération de l’architecture et de la fonction hépatique du patient atteint.

Expériences concluantes en bloquant la production d’IL-17A et IL-22

L’équilibre entre les deux cytokines IL-17A et IL-22 au cours des différents stades de la maladie et leurs rôles conjugués sont encore méconnus, d’autres recherches sont nécessaires. Cependant, des expériences auprès des souris ont permis de déterminer que l’inhibition, par de petites molécules, des programmes associés à la production d’IL-17A et d’IL-22 retarde le développement de la fibrose du foie. Ces découvertes permettent d’identifier plus clairement le rôle pathogénique des cytokines de type 3 et comment intervenir pour prévenir l’apparition de fibroses ainsi que le cancer du foie. 

Les prochaines étapes

Les prochaines étapes permettront de déterminer à quel moment les cellules qui produisent l’IL-17A et l’IL-22 reçoivent le signal de pénétrer le foie instaurant une réponse de réparation tissulaire. Elles auront pour but d’approfondir comment l’équilibre entre les signaux pro-inflammatoires et anti-inflammatoires est rompu, puisque c’est ainsi qu’est influencé la progression des fibroses. Considérant que le remplacement du tissu sain par du tissu cicatriciel favorise l’apparition de pathologies plus graves, comme la cirrhose et le cancer du foie, il importe de savoir comment limiter l’entrée des cellules inflammatoires qui, au cours du temps, vont potentiellement induire le cancer. Les différents types de traitements, la fréquence et l’intensité des doses permettant de bloquer les effets des réponses de type 3, doivent être poursuivis dans des modèles précliniques chez la souris, avant d’éventuellement être testés chez l’humain. Des médicaments qui ont déjà été développés pour traiter le psoriasis chez l’humain ciblent avec succès les cytokines de type 3 comme l’IL-17 et de l’IL-22. Cette avenue semble prometteuse.

Prévalence des maladies du foie au Canada et au Québec

Il est estimé que huit millions de Canadiens peuvent souffrir de maladies du foie, qui présentent peu ou pas de symptômes et qui touche tout le monde. Les maladies hépatiques chroniques peuvent mener à la fibrose du foie, à la cirrhose et au cancer. Une augmentation des risques de maladies du foie, y compris la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) (maladie dite du foie gras), l'hépatite B et C chronique et le cancer du foie sont la raison pour laquelle en seulement 10 ans, la statistique de 1 Canadien sur 10 est passée désormais à 1 sur 4 atteint de maladie du foie . Notre alimentation, la sédentarisation et notre mode de vie sont en cause. Cette avancée scientifique permet potentiellement le développement de stratégies visant à limiter la progression et l’apparition de fibroses.

Intérêts de recherche de Naglaa Shoukry et de son équipe

Naglaa Shoukry, Ph. D. et son équipe s'intéressent à la réponse immunitaire contre le virus de l’hépatite C, une infection qui affecte environ 71 millions de personnes au monde et qui est une cause majeure des maladies chroniques du foie, incluant le cancer. L’équipe s’intéresse également à la compréhension du rôle de la régulation immunitaire dans la progression de la fibrose hépatique et le développement du cancer du foie. En particulier, elle approfondit l’étude des rôles complémentaires et parfois opposés de l'IL-17 et de l'IL-22 dans la fibrose hépatique et le cancer et les populations de cellules inflammatoires versus régulatrices impliquées dans ce processus.

Cette découverte, publiée aujourd’hui dans Science Immunology, a été réalisée par une équipe multidisciplinaire de recherche composée de Thomas Fabre, Manuel Flores Molina (étudiants gradués à l’Université de Montréal), Geneviève Soucy (Département d’anatomo-pathologie du CHUM), Jean-Philippe Goulet (Caprion), Bernard Willems, Jean-Pierre Villeneuve et Marc Bilodeau (Service d’hépatologie du CHUM).

> Pour de plus amples informations, consultez l’étude

¹ Fondation canadienne du foie - https://www.newswire.ca/fr/news-releases/passage-dune-preoccupation-a-une-crise--1-canadien-sur-4-pourrait-souffrir-dune-maladie-du-foie-676100553.html

Interleukin IL-22, a new target to inhibit the progression of liver disease

Naglaa Shoukry, Ph. D., and her team have made a significant breakthrough in their research aiming to limit the progression of liver disease. They have characterized the mechanisms of action of type 3 inflammatory cytokines that are produced by the cells of the immune system, which result in a progression of hepatic scarring known as fibrosis. These research efforts have identified new potential targets to inhibit the progression of liver disease and prevent cancer. 

Researchers from the liver immunology research unit of the University of Montreal Hospital Research Center (CRCHUM) have discovered how a protein called interleukin 22 (IL-22) accelerates fibrosis during episodes of chronic hepatitis by amplifying the signal of the fibrogenic cytokine TGF-β. The fibrogenic nature of IL-22 had been unknown up to now. The new finding allows us to understand its interaction when combined with TGF-β, a cytokine that is produced during liver inflammation. Indeed, cases of advanced fibrosis confirm the pathogenic aspect of IL-22. 

Another type 3 cytokine, namely interleukin 17A (IL-17A), had been known as an agent amplifying the inflammation and fibrosis leading to liver cirrhosis, which can cause cancer. The team has identified neutrophils and mast cells as the prime source of IL-17A in humans. Indeed, their number increases in inflammation induced by the immune system during liver disease. 

It appears now that two type 3 cytokines, IL-17A and IL-22, can by independent mechanisms sensitize hepatic stellate cells (HSC) to the action of TGF-β. The HSCs, thus more sensitized to signals of proliferation and fibrosis, remodel the extracellular matrix leading to a deterioration of the architecture and function of the affected patient’s liver.

Experiments successful in blocking the production of IL-17A and IL-22

The balance between the two cytokines IL-17A and IL-22 during different stages of liver disease and their combined roles remain unknown and further studies are needed. However, experiments in mice have determined that the inhibition, by small molecules, of programmes associated with production of IL-17A and IL-22 delays the development of hepatic fibrosis. These discoveries allow us to better characterize the pathogenic role of type 3 cytokines, and elucidate how to intervene to prevent the development of fibrosis as well as liver cancer. 

The next steps

The next steps will make it possible to determine when cells producing IL-17A and IL-22 receive the signal to penetrate the liver, triggering a tissue-repair response. The objective will be to examine how the balance between the pro-inflammatory and anti-inflammatory signals is disrupted, since this is how fibrosis progression is influenced. Given that the replacement of healthy tissue by scar tissue favours the development of more serious pathologies, such as cirrhosis of the liver and liver cancer, it is vital to learn how to block inflammatory cells from entering, which over the course of time may induce cancer. The various types of treatment, as well as frequency and intensity of doses that would make it possible to block the effects of type 3 responses, must be pursued in preclinical mouse models prior to being ultimately tested in humans. Medications already developed for the treatment of psoriasis in humans, successfully target type 3 cytokines such as IL-17 and IL-22. This avenue appears promising. 

Prevalence of liver disease in Canada and Quebec

An estimated eight million Canadians may be affected by liver disease, an illness that exhibits few or no symptoms, and that can affect anyone. Chronic liver disease can lead to fibrosis, cirrhosis, and cancer of the liver. An increase in the risk of liver disease, including non-alcoholic hepatic steatosis (NASH) (known as fatty liver disease), chronic hepatitis B and C, and liver cancer, is the reason that, in just 10 years, the number of Canadians affected by liver disease has increase from 1 in 10 to 1 in 4.  Our nutrition, sedentary behaviour, and lifestyle are key causes. This scientific breakthrough may make it possible to develop strategies whose goal is to limit the development and progression of fibrosis.

Naglaa Shoukry and her team’s research interests

Naglaa Shoukry, Ph. D., and her team’s research involves investigating the immune response against hepatitis C virus (HCV), an infection that affects approximately 71 million individuals worldwide, and is a major cause of chronic liver disease including cancer. The team is also interested in understanding the role of immune regulation in the progression of hepatic fibrosis and the development of liver cancer. In particular, it examines the complementary and at times opposing roles of IL-17 and IL-22 in hepatic fibrosis and cancer, and the populations of inflammatory versus regulatory cells involved in this process.

The discovery, published today in Science Immunology, was the work of a multidisciplinary research team consisting of Thomas Fabre, Manuel Flores Molina (graduate students at the Université de Montréal), Geneviève Soucy (CHUM Pathology Department), Jean-Philippe Goulet(Caprion), Bernard Willems, Jean-Pierre Villeneuve, and Marc Bilodeau (CHUM Hepatology  Department).

>See the study, for more information

1 Canadian Liver Foundation - https://www.newswire.ca/fr/news-releases/passage-dune-preoccupation-a-une-crise--1-canadien-sur-4-pourrait-souffrir-dune-maladie-du-foie-676100553.html